Болезнь, которую не знали

Об этом заболевании активно начали говорить специалисты в 1980-е годы, когда вышла публикация группы учёных под руководством Бенгта Хагберга. Специалисты описали прогрессирующие синдромы аутизма, деменции (приобретённого слабоумия), нарушения согласованной работы мышц и специфичного движения рук у девочек. Тогда исследованию подверглись 35 случаев, которые были рассредоточены по трём странам–Швеции, Франции и Португалии. Тем не менее, первым, кто описал эти симптомы у девочек, стал австрийский невролог Андреас Ретт, который провёл ряд исследований в 1960-1970-е годы. Именно он и ранее упомянутый Бенгт Хагберг стали теми учёными, которые сумели доказать существование отдельного заболевания, которое до этого не рассматривалось специалистами как самостоятельное.  

В России о синдроме Ретта до 1990-х годов практически ничего не знали. Во времена, когда Интернет только находился на стадии своего становления, отдельным российским семьям, которые столкнулись с этим заболеванием, приходилось самостоятельно, буквально по крупицам искать сведения о синдроме и о том, как можно помочь детям. Человеком, который стал не просто распространять информацию о болезни, но и актуализировать проблематику тяжёлых редких заболеваний, стала Ольга Тимуца, которая на собственном примере узнала, каково это – бороться с врагом, о котором практически ничего неизвестно. Возглавляемая ей «Ассоциация содействия больным синдромом Ретта» в настоящее время занимается сбором средств на проведение специальной Школы для родителей, дети которых страдают синдромом Ретта. Этот проект является фактически международным, так как встретиться с ведущими специалистами, которые занимаются исследованиями и реабилитацией детей с синдромом Ретта, желают семьи не только из Татарстана и других российских регионов, но и ближнего зарубежья.

Одним из экспертов, которые активно занимаются проблематикой редких заболеваний, в частности, синдрома Ретта, является доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии КГМУ Светлана Яковлевна Волгина. Она входит в число ведущих специалистов по этой теме в России. После прохождения стажировки по программе «Алгарыш» в Telethon Kids Institute в городе Перт, расположенном в Западной Австралии, мы побеседовали со Светланой Яковлевной об особенностях течения синдрома Ретта.

«Очень редко мальчики с синдромом Ретта выживают»

— Светлана Яковлевна, чем обусловлен ваш интерес к теме редких заболеваний, в частности, синдрома Ретта?

— Чаще всего медикам приходится сталкиваться с заболеваниями, которые широко распространены и о них имеется много информации. О редких заболеваниях мы имеем мало знаний, поэтому этот раздел является более сложным, но от того не менее интересным. Это и стало причиной, почему я начала заниматься этими проблемами, в том числе и синдромом Ретта.

Стоит отметить, что раньше вопрос редких заболеваний вообще не поднимался. Такой проблемы как бы не было. Однако с конца 2011 года действует Федеральный закон № 323 «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», где впервые было даноопределение того, что понимается под редким заболеванием («Редкими (орфанными) заболеваниями являются заболевания, которые имеют распространенность не более 10 случаев заболевания на 100 тысяч населения» (Статья 44, пункт 1, — Ред.). Однако я стала заниматься темой редких заболеваний значительно раньше. Мы ежегодно проводим конференции по этим вопросам, я организовываю симпозиумы, мероприятия по проблемам редких болезней и являюсь руководителем Кабинета мониторинга редких болезней в РТ.

— Какие факторы обуславливают синдром Ретта?

— Синдром Ретта — это генетическое заболевание, которое вызвано случайными мутациями. Поэтому говорить о каких-то детерминирующих факторах не совсем верно. Фактор наследственности наблюдается лишь в одном проценте случаев. Этим синдромом по большей части страдают девочки, хотя есть и отдельные, весьма редкие, случаи, когда мальчики также оказываются под его воздействием.

— Каковы особенности синдрома Ретта у мальчиков?

— Синдром Ретта обусловлен мутацией в гене MECP2, расположенном в Х-хромосоме. Этот ген ответственен за поставку в мозг необходимых для его правильного развития белков, а также за регулирование других генов. Генная мутация приводит к тому, что-либо наблюдается дефицит белка, либо мозг не может использовать белок из-за его повреждённой структуры. Лица мужского пола имеют лишь одну Х-хромосому, поэтому у них нет ресурсов для компенсации мутированного гена в отличие от женщин, у которых две Х-хромосомы. Эта мутация серьёзно влияет на развитие мозга человека через некоторое время после зачатия. Поэтому крайне редко ребёнок мужского пола с мутированным геном выживает после появления на свет. Примечательно, что у большинства таких мальчиков синдром Ретта практически не диагностируется, потому как у них не успевают проявляться признаки этого заболевания, которые характерны для девочек. Вместо этого у мальчиков наблюдаются другие осложнения, которые и приводят к смерти.
 
Тем не менее, очень редко мальчики с синдромом Ретта выживают в детстве. Это связано, вероятно, со следующими тремя причинами. Во-первых, отдельные клетки одного и того же человека могут обладать разным генетическим составом. Поэтому некоторые гены в Х-хромосоме будут иметь мутацию, которая характерна для синдрома Ретта, а другие – нет. Всё это приводит к тому, что симптомы заболевания проявляются не столь остро.
 
Во-вторых, у мальчиков может быть синдром Клайнфелтера. Он характеризуется тем, что у лиц мужского пола имеется две Х-хромосомы и одна Y-хромосома. В этой ситуации та Х-хромосома, которая не имеет мутацию гена MECP2, может производить достаточное количество белка. При этом сам синдром Клайнфелтера также очень редок. Некоторые его варианты могут встречаться с частотой 1 на 50 000 мальчиков.    
 
В-третьих, мутация гена, которая вызывает синдром Ретта, может быть выражена не очень сильно. 

«В Татарстане проживают 9 человек с синдромом Ретта»

— Какие проявления бывают при синдроме Ретта?

— Синдром Ретта обычно сопровождается нарушениями опорно-двигательного аппарата. Часто формируются сколиоз, кифоз, причём в весьма серьёзной форме, различные деформации стоп. У детей с этим заболеванием развивается эпилепсия. Также наблюдаются выраженные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

При этом важно понимать, что синдром Ретта имеет несколько вариантов своего проявления. Их делят на типичные и атипичные. Последние, в свою очередь, имеют несколько разновидностей. В настоящее время лучше всего описаны три варианта атипичного синдрома Ретта. Первый – это синдром Ретта с сохранённой речью (Zapella). В этом случае ребёнок использует одиночные слова и фразы, у него средняя степень интеллектуальной недостаточности, сколиоз носит умеренно выраженный характер, эпилепсия проявляется редко, в большинстве случаев у детей нормальный рост и вес. Вторая разновидность атипичного синдрома Ретта – это вариант с ранним началом судорог (Hanefeld). В этом случае у ребёнка начинаются судороги до того, как происходит регресс физического и умственного развития. Третий вариант – врождённый (Rolando). Для него характерна задержка психомоторного развития, причём в тяжелой форме. Ребёнок не может ходить вовсе, у него нарушается дыхание, наблюдаются стереотипные движения языком. Важно отметить, что мутация в гене MECP2 во всех этих случаях проявляется по-разному. При этом в случае с врождённым вариантом и вариантом с ранним началом судорог обнаруживаются мутации и в других генах.

Однако мнения научного и медицинского сообществ по поводу даже этих атипичных вариантов синдрома Ретта расходятся. Например, в Австралии вариант с ранним началом судорог уже рассматривают в качестве самостоятельного заболевания, тогда как европейские стандарты оценивают этот случай как атипичную форму синдрома Ретта.
 
— А выделить какие-то обуславливающие факторы атипичности можно? Или всё снова — дело случая?

— Здесь также не совсем корректно говорить о факторах, ведь речь идёт о клинических проявлениях генетического заболевания. Понятные для человеческого восприятия причины (например, «А влияет на B») выделить не получится. Но есть перечень симптомов, на основании чего мы можем предположить, что перед нами тот или иной вариант синдрома Ретта.
 
— Насколько актуальна проблема диагностики синдрома Ретта в России? Как много детей могут жить с не выявленным заболеванием?

— На 1 января 2017 года население России, по данным Росстата, составляло более 146 миллионов человек. Учитывая распространенность данного заболевания (1 на 10 000-15 000 человек), можно предположить, что в среднем в России около 9 000 – 10 000 человек живут с синдромом Ретта, но зарегистрировано 360 человек. В Республике Татарстан, если брать население в 3 миллиона 800 тысяч человек, цифра, согласно расчётным данным, должна колебаться от 250 до 380 человек. Однако имеющиеся у нас сведения говорят, что в Татарстане проживают только 9 человек с синдромом Ретта.

Суть диагностики заключается в определении патологического гена MECP2 в Х-хромосоме. У нас в Казани такие исследования не проводятся из-за отсутствия специализированной лаборатории, но проблем с диагностикой сейчас нет. Мы все анализы отправляем в Москву.

«Мы проводим поддерживающую терапию, но она часто бывает неэффективной, если ген сильно мутирует»

— Как в Австралии проходит реабилитация больных с синдромом Ретта?

— Я проходила стажировку в научном центре, который занимался исследованиями, а не лечением больных синдромом Ретта. Telethon Kids Institute располагает международным регистром детей с этим заболеванием, туда входят не только австралийские граждане, но и представители многих других стран, включая российских пациентов. Учёные этого центра изучают влияние различных генотипов на клинические проявления заболевания, на его тяжесть, развитие тех или иных симптомов. Это большое научное исследование.

В плане реабилитации и лечения в Австралии практикуются общепризнанные подходы. Это, прежде всего, симптоматическая, поддерживающая, а не патогенетическая терапия, потому что лекарство от синдрома Ретта находится только на стадииразработки. То есть внимание родителей и врачей направлено, например, на нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата.В этом случае акценты делаются на физиотерапевтические процедуры, массаж, гимнастику. Кроме того, чтобы реабилитация носила комплексный характер, необходимо активно работать с психологами.

В Австралии дети с синдромом Ретта проживают во всех уголках страны.  У нас в России 360 человек зарегистрировано, но говорить о точности этого показателя не приходится. В Австралии с 1986 по 2016 годы было зарегистрировано 349 случаев заболевания синдромом Ретта (население этой страны – 24 миллиона человек, — Ред.). Я думаю, что говорить о применении в этой стране каких-то особенных практик не стоит, потому как процедуры являются поддерживающими, они не могут ребёнка до конца вылечить. Утяжеление и прогрессирование болезни связано с геном, повлиять на который пока нельзя. Если у ребёнка будет серьёзная мутация в гене, то, заболевание, несмотря на реабилитацию, будет протекать тяжело, и мы не сможем повлиять значительно на его состояние. Мы в силах проводить лишь поддерживающую терапию, но, к сожалению, она часто бывает неэффективной.

Хочу отметить один момент, относящийся даже не к реабилитации, а к лечебному аспекту, по отношению к которому в России и Австралии применяются разные практики. Работая в австралийском центре, я неоднократно общалась по телефону со многими российскими семьями, с научными сотрудниками. Дело в том, что часто синдром Ретта сопровождается проявлением эпилептических припадков. Нередка ситуация, когда припадков ещё нет, но, по данным электроэнцефалограммы, есть эпиактивность. Врачи в этой ситуации назначают противоэпилептические препараты, хотя ни одного припадка ещё не было. Австралийские специалисты считают, что делать этого не следует ни в коем случае. Противоэпилептические препараты имеют много побочных последствий, которые замедляют развитие ребёнка. Тем более препараты назначаются разные, не всегда отличающиеся эффективностью.

Если продолжать разговор о реабилитации, то положительно зарекомендовали себя такие методы, как иппотерапия, дельфинотерапия, канистерапия. Родители отмечают положительный психоэмоциональный эффект от контакта с животными. Однако вместо езды на лошади можно, например, порекомендовать частую смену положения, чтобы ребёнок не сидел в одной позе, чтобы у него не усугублялось развитие сколиоза. Детям с синдромом Ретта рекомендуется больше двигаться, ходить, их нужно заставлять двигаться чаще и больше, насколько это возможно. Потому что если сформировался сколиоз, то вторично нарушаются процессы пищеварения, формируются заболевания пищеварительных органов. Дети начинают страдать также от дефицита массы тела.

Когда в 2016 году в Казани проходил VIII Мировой конгресс по синдрому Ретта, на него приехали специалисты из ведущих зарубежных реабилитационных центров. Они демонстрировали последние наработки. К сожалению, они очень дорогостоящие, а потому не могут стать общедоступными для российских семей. Кроме того, часто ведётся индивидуальная работа с пациентами, которая носит обучающий характер. Если ребёнок не может выразить что-то словами, то его учат показывать это глазами или посредством нажатия на кнопку. Для этого используется специальное оборудование, компьютеры, которые помогают установить обратную связь пациента и родителей.

Для детей с синдромом Ретта и другими генетическими проблемами коррекция при патологии опорно-двигательного аппарата носит в большей степени хирургический характер. Если у ребёнка выраженный сколиоз, существует показание для оперативного вмешательства, направленное на выпрямление этой сколиотической осанки. Лекарственными препаратами мы не можем остановить прогрессирование. Кроме того, сейчас в Австралии широко внедряется кормление ребёнка через зонд, наложение гастростомы, если он имеет дефицит питания. Ребёнку через специальную трубку вводятся питательные вещества непосредственно в желудок, а не через рот. 

«6-8 процентов населения имеет редкие болезни, в своей совокупности это даёт довольно большую цифру»

— Насколько тема редких заболеваний пользуется интересом среди людей, которые занимаются медицинской наукой в России?

— Редкие болезни – это генетические заболевания. К сожалению, мы имеем мало генетиков, которые бы занимались этой проблемой, также отсутствуют специальные лаборатории. Собственно, именно поэтому для диагностики результатов анализы приходится отправлять в Москву. Приведу в этой связи такой пример. В Западной Австралии, где я проходила стажировку, население составляет 2 миллиона 200 тысяч человек. Оно даже меньше, чем в Татарстане. Но там на весь регион трудятся 9 генетиков – это очень большой штат, ведь у нас в республике их всего 3 человека. Попасть на приём к главному врачу-генетику очень сложно из-за постоянных очередей. В Австралии, помимо так называемых генетиков-дисморфологов, есть ещё и специалисты, занимающиеся различными метаболическими нарушениями. Их также 9 человек. То есть на уровне одного региона примерно 18 человек занимаются проблемами различных генетических нарушений. У нас такого количества специалистов нет. Но всё развивается, актуальность генетических заболеваний никто не ставит под сомнение, эта проблема сложная. С каждым днём прибавляется всё больше и больше заболеваний. По данным европейских исследователей, 6-8 процентов населения имеет редкие болезни, в своей совокупности это даёт довольно большую цифру. 

— Насколько важно, чтобы школа для родителей, дети которых страдают синдромом Ретта, состоялась?

— Я считаю, что это крайне важно, потому что планируется на неё пригласить европейских специалистов, которые хорошо знают эту проблему. Хотелось бы, конечно, обучить и наших специалистов. Я думаю, что этот опыт позволит нам проводить Школу в дальнейшем уже на базе ДРКБ. Пока отечественные врачи не владеют достаточной информацией по тому, как работать с детьми, которые страдают редкими заболеваниями. Кроме того, в скором времени у нас должно закончитьсястроительство современного многопрофильного реабилитационного центрасемейного типа на базе ДРКБ. Там будет мощный центр, где могут проводиться все необходимые мероприятия по реабилитации детей с редкими заболеваниями, в том числе с синдромом Ретта. Сама реабилитация носит более общий характер, особые подходы и критерии связаны в большей степени с психологическим обучением, где принимают участие медицинские психологи. Их, как и врачей-генетиков, у нас в стране пока недостаточное количество. Школа для родителей, дети которых страдают синдромом Ретта, будет проводиться для наших пациентов, но и отечественные врачи смогут на ней многому поучиться.

Наша справка

Светлана Яковлевна Волгина – доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии КГМУ, руководитель Кабинета мониторинга редких болезней в РТ.

Читайте также: Власть признала НКО: Татарстан раздал гранты некоммерческим организациям